近日，药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039）在线发表了澳门十大老牌信誉平台排行榜姚和权/徐进宜/姚鸿团队题为“Discovery of a Novel, Potent, Orally Active, and Safe Inhibitor Targeting Human Mitochondrial RNA Polymerase”的最新研究成果。澳门十大老牌信誉平台排行榜药物化学系博士研究生李新楠为本文第一作者，姚和权教授、徐进宜教授、姚鸿副研究员为本文共同通讯作者，学院为本论文唯一通讯单位。
多种癌细胞的生长、耐药、转移及干细胞干性高度依赖氧化磷酸化（OXPHOS），而OXPHOS的高负荷运转依赖线粒体高水平转录，因此，下调线粒体DNA转录水平可能是抑制癌细胞生长的重要策略。线粒体RNA聚合酶（POLRMT）是线粒体行使转录功能的核心组件蛋白，通过开发其抑制剂下调线粒体转录功能，有望为癌症的治疗提供新思路。
团队以Nature上发表的首个POLRMT抑制剂IMT1B为先导物，采用基于配体结构改造的策略，开展了以活性为导向的系统构效关系探究，发现了一个强效化合物D22，进一步优化其PK研究得到优选化合物D26。化合物D26可剂量依赖性地下调A2780细胞线粒体转录水平，且在撤药后能较快恢复转录水平，表明D26对线粒体转录的抑制为一种药物依赖性且可逆的过程。并且，化合物D26在高浓度下对正常细胞无明显细胞毒作用。动物实验显示，口服给药化合物D26显著抑制A2780异种移植瘤的生长，药效优于IMT1B。此前研究显示IMT1B在长期体内给药后会轻微抑制肝细胞线粒体转录，而D26克服了IMT1B这一缺陷，只对肿瘤组织线粒体转录产生影响，对心肌与肝脏组织线粒体转录无影响。因此，相较先导化合物IMT1B，化合物D26具有更优的药效与更好的安全性。优选化合物D26具有作为新型抗肿瘤候选药物进一步开发的潜力，该研究为POLRMT抑制剂的开发提供了的新思路与参考。
该研究工作获得国家自然科学基金（81903446, 81673306）、中央高校基本科研业务费（2632022ZD14）等资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.3c00058
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（供稿单位：澳门十大老牌信誉平台排行榜，撰写人：李新楠）
